Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца


Известно, что при достаточно продолжительном действии на сердечную мышцу самых разнообразных повреждающих факторов, вызывающих хроническое повышение ее работы (прежде всего таких, как пороки сердца, гипертоническая болезнь, хронические гипоксические состояния) со стороны сердца развивается одна из важнейших адаптационных реакций миокарда на повышенную нагрузку — его компенсаторная гипертрофия. В связи с этим мы позволим себе уделить особое внимание рассмотрению особенностей влияния ГБО на функцию сердца как в динамике формирования его гипертрофии, так и при использовании гипербарического кислорода в терапии ряда нарушений кровообращения, обусловленных пороками сердца.

Для изучения влияния ГБО на функциональное состояние сердца в процессе развития его компенсаторной гиперфункции и гипертрофии, нами совместно с А.М. Герасимовым и Ю. Б. Колосковым было проведено исследование на модели стеноза восходящей аорты у кроликов.

Стенозирование аорты осуществляли наложением на нее танталовой спирали. диаметр которой был в 2 раза меньше, чем диаметр аорты. Это уменьшало площадь поперечного сечения аорты в 4 раза. Контролем являлись кролики, на аорту которых накладывали спираль диаметром несколько большим, чем диаметр аорты. Часть кроликов после сужения аорты подвергалась воздействию многократных сеансов ГБО. Курс ГБО состоял из трех, семи и 28 ежедневных сеансов, проводимых при 2 ата продолжительностью 60 мин. Первый сеанс ГБО начинали не позже чем через 1 ч после операции. На третьи, седьмые и 28-е сутки после стенозирования аорты во всех группах животных рпределяли сократительную функцию сердца в покое и при пятисекундной полной окклюзии восходящей аорты. В эти же сроки наблюдения в ткани левого желудочка определяли содержание катехоламинов, циклических нуклеотидов, уровень индуцированного железом перекисного окисления липидов, активность СОД и аденилатциклазы (исследование отдельных звеньев обмена цАМФ было проведено при участии В.П. Мирошниченко и А.М. Зубовской), а также антиокислительную активность миокардиальных липидов указанными выше методами. Ткань левого желудочка исследовали также с помощью световой и электронной микроскопии.

При рассмотрении полученных данных прежде всего обращала на себя внимание неодинаковая динамика развития самой гипертрофии миокарда у кроликов, подвергавшихся и не подвергавшихся действию гипербарического кислорода. После наложения суживающей спирали на аорту у всех кроликов развивалось прогрессирующее увеличение массы левого желудочка. Однако, несмотря на одинаковую степень стеноза и, следовательно, приблизительно одинаковую степень возрастания нагрузки давлением на левый желудочек, степень прироста его массы у кроликов, получавших и не получавших ГБО, была различной. Как видно из табл. 21, у первых относительная масса левого желудочка увеличивалась в меньшей степени, чем у последних. Если сравнить желудочково-соматический коэффициент (отношение массы желудочка к массе тела) в опытных группах с соответствующим контролем, то оказывается, что на третий, седьмой и 28-й день после сужения аорты у кроликов, находившихся в обычных условиях, относительная масса левого желудочка возрастала соответственно на 32, 41 и 60%, а у кроликов, подвергавшихся ГБО, — на 17, 22 и 36%. При этом если на третий день после операции меньшая масса левого желудочка у животных, получавших гипербарический кислород, скорее всего, была связана с менее выраженным у них отеком миокарда, о чем свидетельствовали большая масса сухого остатка (табл. 21) и данные морфологического исследования, то в более поздние сроки наблюдения разница в относительной массе левого желудочка леченных и не леченных ГБО животных указывала на меньшую степень развития гипертрофии миокарда в условиях ГБО. Последнее подтверждалось и менее выраженным увеличением толщины мышечных волокон левого желудочка у кроликов, получавших ГБО, по сравнению с нелечеными животными — соответственно в 1,3 и 2 раза по отношению к контролю.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

При анализе сократительной функции гипертрофированного сердца среди параметров, характеризующих ее уровень, важное значение имеет показатель, позволяющий оценить количество функции, выполняемое единицей массы миокарда. Для определения этого показателя развиваемое давление в левом желудочке делилось на его сухой вес, в результате чего получалась величина, количественно выражающая интенсивность функционирования структур.

Сравнение сократительной функции гипертрофированных сердец животных, находившихся в обычных условиях и подвергавшихся ГБО, показало, что в условиях покоя различие между этими группами не выявлялось в течение всего периода наблюдения. При пережатии аорты и создании тем самым максимальной изометрической нагрузки на сердце у кроликов с гипертрофией, развивавшейся на фоне прерывистого воздействия ГБО, наблюдалось достоверное увеличение развиваемого давления на третий и седьмой день, а максимально достижимой интенсивности функционирования структур — во все сроки исследования в сравнении с животными со стенозом аорты, не подвергавшимися ГБО (рис. 82, 83). Возрастание последнего параметра в ранние сроки исследования было обусловлено, по-видимому, главным образом повышением максимального развиваемого давления, а на 28-й день после стенозирования аорты — в основном менее выраженной (по сравнению с контролем) гипертрофией миокарда.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

При морфологическом исследовании миокарда при помощи световой микроскопии на третий день после сужения аорты обнаруживалось резкое расширение артерий и вен, плазматическое пропитывание стенок сосудов, набухание эндотелия, интерстициальный и периваскулярный отек с интенсивной лейкоцитарной инфильтрацией (рис. 84). В части мышечных клеток выявлялись признаки кариорексиса и кариолизиса. В кардиомиоцитах, сохранивших ядерный аппарат, определялись признаки зернистой дистрофии наряду с исчезновением поперечной исчерченности. Местами клетки фрагментированы. В участках дегенеративных изменений нарушались тинкториальные свойства саркоплазмы. Последняя в этот период наблюдения содержала включения нейтральных липидов. Гистохимически в большей части мышечных клеток выявлялось снижение активности сукцинатдегидрогеназы и содержания гликогена.

Ha седьмой день развития компенсаторной гиперфункции и гипертрофии в ткани миокарда наряду с отсутствием периваскулярного отека и умеренно выраженной жировой дистрофией наблюдалось повышение активности сукцинатдегидрогеназы. Содержание гликогена было большим, чем на третий день исследования, оставаясь при этом ниже контрольного уровня.

Резко выраженные дистрофические явления, лейкоцитарная инфильтрация и гибель отдельных кардиомиоцитов, отмечавшиеся в аварийную стадию компенсаторной гиперфункции и гипертрофии сердца у кроликов, не получавших сеансов ГБО, сопровождались активацией и пролиферацией местных недифференцированных соединительнотканных элементов и в конечном итоге — развитием кардиосклероза на 28-й день наблюдения. Кардиомиоциты при этом гипертрофировались, значительно увеличиваясь в своих размерах (рис. 85). Активность сукцинатдегидрогеназы и содержание гликогена в миокарде в этот период оставались на более низком уровне, чем в контроле.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

При электронно-микроскопическом исследовании миокарда на третий день после стенозирования аорты определялся вне- и внутриклеточный отек. Митохондрии находились в состоянии выраженного набухания, во многих из них матрикс гомогенизирован и пятнисто просветлен, кристы частично фрагментированы (рис. 86). Нередко встречались как гигантские, так и полностью разрушенные митохондрии. Местами выявлялись мелкие очаги деструкции миофиламентов, преимущественно в области вставочных дисков, а также участки сокращения и гомогенизации миофибрилл. Наружная мембрана большинства митохондрий сохраняла двухконтурность.

На седьмой день исследования на электронограммах явления вне- и внутриклеточного отека отсутствуют. Степень набухания митохондрий менее выражена, чем на третий день наблюдения. Наружная мембрана большинства митохондрий сохраняла двухконтурность. Нередко в одном участке митохондрии кристы разрушены и матрикс вымыт, а в другом — кристы сохранены. Встречаются скопления мелких митохондрий. В то же время часто в поле зрения попадаются гигантские митохондрии длиной 2—3 саркомера.

На 28-й день после создания стеноза аорты вне- и внутриклеточный отек отсутствовал. Сарколемма клеток — четко двухконтурная. В кардиомиоцитах очень много митохондрий, небольших по размеру. Митохондрии содержат большое число крист. Часть их деструктирована (рис. 87). Матрикс митохондрий плотный. Наружная оболочка этих органелл размыта и часто теряет двухконтурность. В миокарде много лизосом, в основном первичных. Лизосомы контактируют с митохондриями, и в местах контакта отмечается нарушение целостности наружной мембраны этих органелл. Миофибриллы утолщены, местами отмечаются явления гомогенизации.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

У кроликов со стенозом аорты, подвергавшихся воздействию ГБО, морфологические изменения миокарда в процессе формирования гипертрофии носили иной характер, отличающийся от тех изменений, которые обнаруживались у животных с компенсаторной гипертрофией, развивавшейся в обычных условиях. Так, на третий день после операции на обзорных препаратах вазодилатация, набухание эндотелия и плазматическое пропитывание сосудистых стенок были выражены в значительно меньшей степени по сравнению с нелечеными животными. Вследствие менее выраженного отека эндомизия и внутреннего перимизия мышечные клетки были расположены более компактно. Структурные изменения последних выражались главным образом в частичном нарушении поперечной исчерченности, умеренной зернистой дистрофии и незначительном набухании; лейкоцитарная инфильтрация также была менее выраженной (рис. 88). Ядерный аппарат кардиомиоцитов, как правило, заметных изменений не претерпевал. Вместе с тем у отдельных животных в некоторых участках миокарда иногда отмечались признаки сегментации ядер, но подобные морфологические находки составляли, скорее, исключение и не были типичными для общей картины изменения структуры ткани сердца. Одним из признаков, в определенной степени подтверждающих умеренную степень выраженности дистрофических явлений, могло служить отсутствие жировой декомпозиции саркоплазмы, которая у нелеченных ГБО животных проявлялась очень отчетливо. Резкие различия между этими группами животных выявлялись и при изучении гистоферментативных реакций. У животных, получавших после операции стенозирования аорты гипербарический кислород, активность сукцинатдегидрогеназы в миокарде левого желудочка была значительно выше, чем у кроликов, находившихся в обычных условиях. Содержание гликогена также сохранялось на более высоком уровне.

Через семь дней после сужения аорты в миокарде животных, подвергавшихся ГБО, выраженность деструктивных изменений была еще меньшей, чем на третий день наблюдения.

На 28-й день исследования эффект многократных сеансов ГБО на структуру миокарда проявлялся в гораздо меньшем, чем у нелеченых животных, увеличении размера кардиомиоцитов, т. е. в менее выраженном развитии гипертрофии и одновременно в меньшей степени выраженности диффузного кардиосклероза, обычно сопутствующего гипертрофии (рис. 89). Активность сукцинатдегидрогеназы и содержание гликогена приближались к нормальному уровню.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

При электронно-микроскопическом исследовании на третий и седьмой день после формирования стеноза аорты у кроликов, получавших ГБО, признаки деструкции ультраструктур были также выражены в гораздо меньшей степени, чем у нелеченых животных (рис. 90). Ультраструктура миокарда в эти периоды исследования характеризовалась незначительными признаками дистрофии. В некоторых митохондриях отмечались признаки деструкции. Встречались отдельные митохондрии типа гигантских, содержащие очень большое количество целых, параллельно расположенных крист. В цитоплазме кардиомиоцитов — значительное количество цитогранул. Миофибриллы, ядра, эндоплазматическая сеть без особенностей. Стенки капилляров значительно утолщены. В отдельных местах эндоплазматический ретикулум расширен.

На 28-й день после стенозирования аорты у кроликов, подвергавшихся ГБО, при исследовании электронограмм обращало на себя внимание наличие большого количества митохондрий с множеством делящихся и анастомозирующих друг с другом крист, а также довольно значительное количество цитогранул гликогена (рис. 91). В остальном ультраструктура миокарда была сходной с таковой у животных с гипертрофией миокарда, развивавшейся в обычных условиях.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

Некоторое представление о влиянии гипербарического кислорода на состояние биоэнергетических процессов в гипертрофированном миокарде дают данные, полученные на основании количественного анализа электронограмм, выполненного по специальной методике. При этом в каждой группе экспериментов на 35 электронограммах. полученных из разных блоков одного наблюдения, подсчитывали количество митохондрий, их крист и измеряли площадь митохондрий.

Как видно из табл. 22, главные показатели, характеризующие структурные свойства биоэнергетического аппарата кардиомиоцитов, т. е. количество митохондрий в одной электронограмме, площадь одной митохондрии и количество содержащихся в ней крист во все сроки наблюдения у кроликов, подвергавшихся действию ГБО, находились на более высоком уровне, чем у животных со стенозом аорты, содержавшихся при обычном барометрическом давлении воздуха. Исключение составляет лишь количество крист в митохондриях на 28-й день наблюдения, которое в обеих группах животных находилось приблизительно на одинаковом уровне с некоторой тенденцией к снижению у животных получавших ГБО. Это тем не менее не меняет общей картины, которая, если судить по приведенным данным, свидетельствует о том, что прерывистое воздействие гипербарического кислорода в процессе развития гипертрофии миокарда сопровождается структурными изменениями энергообразующего аппарата мышечных клеток.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

Подобные изменения отражают, по-видимому, более выраженную, чем у нелеченых животных, энергопродуцирующую способность кардиомиоцитов. При такого рода сдвигах следует, естественно, ожидать увеличения резервной мощности энергообразующих структур миокарда и, следовательно, повышения его резистентности к физическим нагрузкам, при которых энерготраты сердца резко возрастают.

Это предположение нашло подтверждение в отдельно проведенной серии опытов, в ходе которых животные спустя 28 дней после стенозирования аорты, прошедшие и не прошедшие курс ГБО, выполняли физическую работу в виде плавания. Все животные плавали в ванне при температуре воды +33—34° С по

5 мин три раза с интервалом отдыха по 5 мин.

Как следует из результатов этих экспериментов, животные, получавшие гипербарический кислород, гораздо лучше переносили нагрузку, чем животные, не подвергавшиеся ГБО. У первых из них реже возникала адинамия, одышка, менее выраженной была тахикардия.

При электронно-микроскопическом исследовании миокарда кроликов со стенозом аорты, прошедших курс ГБО, после нагрузки плаванием отмечались явления умеренного внутриклеточного отека (рис. 92). Митохондрий много (в среднем 10,1 в одной электронограмме) и находились они в основном в состоянии умеренного набухания. Матрикс большинства митохондрий просветлен, в некоторых органеллах вымыт. Количество крист в одной митохондрии резко уменьшалось (с 8,4 до 5,8) за счет уменьшения числа неповрежденных органелл (табл 22). Заметим, что при подсчете крист учитывались лишь те из них, которые имели четко очерченные контуры и были целыми либо разделенными не более чем на два фрагмента. Это определялось тем, что кристы могут выполнять полноценно свою энергообразующую функцию только в том случае, если их целостность существенно не нарушена. В большинстве митохондрий отмечалось нарушение ее наружной мембраны. Канальцы Т-системы были резко расширены, некоторые из них заполнены хлопьевидным детритом. Миофибрилы гипертрофированы, часть из них находилась в состоянии гомогенизации. Отмеченные изменения ультраструктуры миокарда сочетались одновременно с подавлением активности выявлявшихся гистохимически ферментов тканевого дыхания и гликолиза.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

В отличие от этих изменений в миокарде левого желудочка кроликов со стенозом аорты, подвергнутых воздействию ГБО, после нагрузки плаванием внутриклеточный отек был выражен в меньшей степени. В клетке много митохондрий (табл. 22) (13,0 в одной электронограмме), большая часть которых находилась в состоянии выраженного набухания (рис. 93). Матрикс митохондрий был достаточно плотным, участков его просветления встречалось очень мало. Митохондрии содержали очень большое количество (8,0 в одной органелле) целых неразрушенных крист, тесно прилежащих друг к другу. Миофибриллы были умеренно гипертрофированы, канальцы эндоплазматического ретикулума и Т-системы — без особых изменений. Гистохимическое исследование миокарда обнаружило выраженную активацию ферментов тканевого дыхания (сукцинат- и малатдегидрогеназы) и гликолиза (лактатдегидрогеназы).

В целом результаты пробы с нагрузкой свидетельствуют о существенной перестройке адаптационных механизмов гипертрофированного миокарда под влиянием многократных сеансов ГБО. На ультраструктурном и метаболическом уровнях эта перестройка создает условия для поддержания высокого уровня энергетического обеспечения сократительной функции сердца, что обусловливает повышенную в сравнении с нелечеными животными устойчивость миокарда и организма в целом к резко возросшей физической нагрузке.

Для более полного понимания особенностей влияния ГБО на деятельность гипертрофированного сердца представляет большой интерес изучение возможных сдвигов равновесия между интенсивностью кислородзависимых свободнорадикальных процессов и мощностью системы его антиокислительной защиты. Важность исследования данной проблемы определяется тем, что при структурно-функциональных перестройках кардиомиоцитов, сопутствующих развитию гипертрофии, может нарушаться как сбалансированность по мощности кислородактивирующих процессов и систем антиоксидантной защиты, так и их оптимальная пространственная координация.

Для решения этого вопроса было проведено определение активности СОД, актиокислительной активности липидов и уровня индуцируемого железом перекисного окисления липидов в миокарде в динамике развития его гипертрофии. Изменение устойчивости-сердца к свободнорадикальному повреждению оценивалось с помощью препарата ДЭДТК — ингибитора СОД, введение которого ослабляло противоокислительную защиту клеток. ДЭДТК вводили в течение трех дней, начиная с 1-го или 25-го дня развития гипертрофии, дважды в сутки по 0,35 г/кг.

Как видно из рис. 94, хроническая гемодинамическая перегрузка сердца, вызванная стенозированием аорты, сопровождалась существенным изменением активности СОД в левом желудочке в ходе развития его гипертрофии. Независимо от того, рассчитывалась ли активность фермента на мг белка или ДНК, на третьи и седьмые сутки после операции наблюдалось существенное повышение активности СОД, превышавшее уровень контроля более чем в 2 раза. На 28-е сутки уровень активности антиоксидантного фермента находился в пределах контрольных значений.

При использовании ГБО изменение активности СОД в динамике гипертрофии сердца было аналогичным тем изменениям, которые имели место в процессе развития компенсаторной гипертрофии у нелеченых животных (рис. 94). На третий день после операции под влиянием ГБО отмечалось даже более выраженное увеличение активности фермента.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

Что касается динамики антиокислительной активности липидов левого желудочка в процессе развития гипертрофии у кроликов, получавших и не получавших ГБО, то, как следует из рис. 95, она в общем повторяла динамику СОД (повышение на ранних этапах и нормализация в более поздние сроки развития гипертрофии).

Устойчивость гомогенатов левого желудочка к индуцируемому железом ПОЛ снижалась только на третий день после стенозирования аорты как у леченных, так и у не леченных гипербарическим кислородом животных. В остальные дни наблюдения этот показатель в обеих группах кроликов оставался в пределах контрольного уровня (рис. 96).

Введение животным с гипертрофией ингибитора СОД приводило к снижению активности фермента на 40%. Следует заметить, что введение ингибитора контрольным животным в тех же дозах не вызывало заметных изменений сократительной функции сердца, хотя приводило к такому же по степени снижению активности СОД.

На третий день наблюдения инъекции ДЭДТК животным, не получавшим ГБО, сопровождались снижением сократительной способности миокарда. При сочетании сеансов ГБО с введением ДЭДТК в этот же период развития компенсаторной гипертрофии сердца наблюдалось более выраженное снижение сократительной функции левого желудочка, что проявлялось в меньшем повышении развиваемого давления и интенсивности функционирования структур при пятисекундной окклюзии восходящей аорты (рис. 82, 83). Отрицательный инотропный эффект ДЭДТК на 28-й день развития гипертрофии у животных, подвергавшихся и не подвергавшихся ГБО, выражен в еще большей степени, чем на третий день исследования.

Устойчивость гомогенов тканей к индуцируемому железом перекисному окислению липидов у животных с гипертрофией сердца, получавших ингибитор СОД, снижалась в 1,1 раза, а при сочетании ингибитора с сеансами ГБО — в 1,9 раза по сравнению с контролем (рис. 97). Снижение антиокислительной активности липидов миокарда было также наиболее заметным при сочетании инъекций ингибитора СОД с оксигенобаротерапией (рис. 95).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение ингибитора СОД, нарушая сложившееся при гипертрофии соотношение между активностью систем генерации и детоксикации оксигенных радикалов, резко ослабляло сократительную функцию гипертрофированного сердца, особенно у животных, подвергавшихся ГБО.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

Влияние гипербарического кислорода в ходе формирования гипертрофии миокарда не ограничивалось изменениями сократительной функции и антиоксидантного статуса сердечной мышцы, а распространялось на отдельные звенья ее нейрогуморальной регуляции. После стенозирования аорты по мере увеличения массы сердца наблюдалось постепенное снижение концентрации катехоламинов в миокарде главным образом за счет норадреналина. Хотя достоверное уменьшение концентрации норадреналина имело место уже в аварийную стадию гиперфункции (на седьмой день после операции), наиболее выраженное падение запасов симпатического нейромедиатора в левом желудочке отмечалось, через 28 дней после сужения аорты (рис. 98).

Сеансы ГБО, существенно не влияя на содержание адреналина, предупреждали падение уровня норадреналина в левом желудочке в аварийной стадии процесса (первая неделя после операции) и приводили к повышению содержания последнего на 28-й день развития гипертрофии (рис. 98).

В процессе развития гипертрофии ГБО оказывало сходное по направленности влияние и на динамику содержания в миокарде левого желудочка предшественника норадреналина диоксифенилаланина (ДОФА), предупреждая его истощение в сердечной мышце на 28-й день после операции (рис. 98).

Как видно из рис. 99, в конце периода наблюдения в гипертрофированном левом желудочке происходили значительные изменения в отдельных звеньях обмена аденилатциклазной системы. Эти изменения заключались в снижении содержания цАМФ, повышения базальной активности аденилатциклазы и уменьшении степени активации этого фермента под влиянием адреналина.

Курс ГБО вызывал частичную нормализацию нарушенного баланса в системе обмена цАМФ при гипертрофии. Содержание цАМФ повышалось до уровня контроля, снижалась повышенная базальная активность аденилатциклазы, вместе с тем, ее пониженная чувствительность к адреналину не восстанавливалась.

На 28-й день после стенозирования аорты наряду со снижением уровня цАМФ наблюдалась тенденция к уменьшению содержания цГМФ в ткани гипертрофированного левого желудочка. Под влиянием курса ГБО уровень цГМФ в левом желудочке достоверно возрастал, достигая уровня контроля.

В литературе имеются указания на то, что в развитии процессов десенситизации и ресенситизации (снижения и восстановления чувствительности) аденилатциклазной системы к гормональному воздействию важную роль играют гуаниловые нуклеотиды, участвующие в передаче регуляторного сигнала от рецептора гормона к ферменту. Напомним, что согласно принятой в настоящее время трехкомпонентной модели аденилатциклазная система состоит из рецептора гормона, находящегося на внешней стороне клеточной мембраны, регуляторной части, включающей в себя регуляторные G-белки (ГТФ-зависимые белки, обладающие гормонзависимой ГТФазной активностью), и собственно каталитического элемента — аденилатциклазы. Для перевода аденилатциклазы в состояние высокой каталитической активности необходимо одновременное присутствие гормона и гуаниловых нуклеотидов, чтобы обеспечить взаимодействие фермента с гормональными рецепторами и ГТФ-связывающим белком. Роль гормонорецепторного комплекса в активации аденилатциклазы состоит в облегчении замещения ГДФ, связанного с G-белком, на ГТФ. При связывании ГТФ или его аналога G-белок образует комплекс с каталитической субъединицей аденилатциклазы и тем самым переводит фермент в активное состояние. Поскольку G-белок обладает ГТФ-азной активностью, полагают, что гидролиз ГТФ до ГДФ приводит к распаду каталитически активного комплекса.

Десенситизация аденилатциклазной системы к гормональному воздействию обусловлена десенситизацией мембранных рецепторов при избытке гормона и происходящем при этом изменении функционального состояния белков, входящих в состав аденилатциклазного комплекса. Важную роль в этом процессе играют G-белок и соответственно гуаниловые нуклеотиды.

В связи с изложенным в отдельной серии опытов была исследована роль гуаниловых нуклеотидов в изменении функционального состояния аденилатциклазной системы сердца при действии гипербарического кислорода на кроликов с компенсаторной гипертрофией миокарда. Моделирование гипертрофии и режим воздействия ГБО были такими же, как указанные ранее. При определении активности аденилатциклазы в частично очищенных мембранных препаратах левого желудочка концентрация АТФ в инкубационной среде составляла 0,1 мМ, а концентрация ГТФ и гуанилил-5'-имидодифосфата (ГИДФ) 10в-5 М.

Изучение влияния гуаниловых нуклеотидов на активность аденилатциклазы в присутствии адреналина и без него в сердцах интактных кроликов показало, что ГТФ практически не активирует аденилатциклазу без адреналина, тогда как его негидролизуемый аналог ГИДФ вызывает многократную (в 2,6 раза) активацию фермента (рис. 100). На этом же рисунке видно, что в присутствии адреналина гуаниловые нуклеотиды гораздо значительнее активируют аденилатциклазу, особенно ГИДФ, в то время как без них гормон (адреналин) практически не влияет на активность фермента.

При гипертрофии миокарда (исследование проводилось на 28-й день после воспроизведения аортального стеноза) значительно снижались уровни как базальной активности аденилатциклазы, так и активируемой гуаниловыми нуклеотидами по сравнению с нормой (рис. 100). Вместе с тем, как уже отмечалось выше, наблюдалась десенситизация аденилатциклазы к адреналину. Отсутствие активации фермента адреналином в диапазоне концентраций последнего от 10в-7 до 10в-4 M подтверждает наличие в гипертрофированном сердце десенситизации аденилатциклазы к гормону.

Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и пороки сердца

Данные о влиянии ГБО на опосредуемую гуаниловыми нуклеотидами реакцию аденилатциклазы на адреналин и влиянии ГБО на способность гуаниловых нуклеотидов активировать этот фермент в гомогенатах гипертрофированного левого желудочка представлены на рис. 100. Под воздействием ГБО повышается как базальная активность фермента, так и его активация гуаниловыми нуклеотидами, а также восстанавливается чувствительность фермента к адреналину. В данных условиях в присутствии гуаниловых нуклеотидов адреналин, активируя аденилатциклазу, приближает к норме уровни активности фермента.

Таким образом, результаты этих экспериментов подтверждают тот факт, что при гипертрофии сердечной мышцы наблюдается значительное снижение чувствительности аденилатциклазы к адреналину. Наряду с этим обнаружено и значительное снижение активирующего влияния ГТФ и его аналога ГИДФ на фермент, что свидетельствует об изменении функционального состояния регуляторного G-белка. Подобное изменение может быть обусловлено как повышением гидролазной активности этого белка, так и нарушением его способности связывать гуаниловые нуклеотиды. В результате происходит снижение активирующего влияния ГТФ и ГИДФ на аденилатциклазу.

Существенно, что под влиянием курса ГБО в гипертрофированном миокарде отмечается нормализация сниженной активности аденилатциклазы, что свидетельствует о восстановлении чувствительности аденилатциклазной системы к гормональному воздействию. Это означает, по сути дела, что гипербарический кислород способен устранять нарушения функций G-белка, возникающие в ходе прогрессирования гипертрофии сердца. Данный эффект ГБО может являться следствием восстановления связывающей гуаниловые нуклеотиды способности G-белка наряду с возможным окислением сульфгидрильных групп этого белка, что влечет за собой снижение ГТФазной активности и как следствие этого — приближение к норме активности аденилатциклазы.

В целом приведенные данные не только подтверждают возможность восстановления под влиянием ГБО отдельных поврежденных звеньев нейрогуморальной регуляции, но и указывают на один из возможных механизмов этого восстановления. Нормализация нарушенных цАМФ-зависимых путей регуляции имеет немаловажное значение для гипертрофированного миокарда, ибо она способствует поддержанию сократительной активности и ее метаболического обеспечения на уровне, адекватном возросшей функции сердца при его хронической гемодинамической перегрузке.

Интересные особенности изменения отдельных звеньев нейрогуморальной регуляции были выявлены и при экстремальной для животных с гипертрофией миокарда физической нагрузке.

Важно отметить, что после нагрузки плаванием у кроликов со стенозом аорты, не леченных гипербарическим кислородом, происходило резкое падение уровня норадреналина и
x
Для удобства пользования сайтом используются Cookies.
This website uses Cookies to ensure you get the best experience on our website. Ознакомлен(а) / OK