Единого морфологического эквивалента заболевания нет. На основании комплексного морфологического исследования почечной ткани выделено несколько типов (форм), каждый из которых относительно самостоятелен, за исключением фибропластического ГН и вторичносморщенной почки, завершающих развитие любого типа хронического ГН.
«Мезангиальный гломерулонефрит». В эту группу объединены типы (формы), близкие по морфогенезу; их возникновение связано с отложением ИК в мезангии и под эндотелием капилляров клубочка и реакцией прежде всего мезангия на эти отложения. Клинически эта группа неоднородна, однако на основании клинико-лабораторных данных и результатов морфологического исследования, включающего светооптическое, иммуногистохимическое и электронно-микроскопическое, в ней выделяют относительно стабильные варианты. Их общими морфологическими признаками служат расширение мезангия сосудистого пучка клубочка, пролиферация мезангиальных клеток, накопление мезангиального матрикса. Изменения стенок капилляров обусловлены не только отложением иммуноглобулинов под эндотелием, но и интерпозицией мезангия, которая представлена выселением отростков мезангиальных клеток и вещества мезангиального матрикса на периферию капиллярных петель, что создает светооптический феномен двухконтурности или расщепления БМ капилляров клубочка. По характеру и выраженности изменений мезангия и стенок капилляров мезангиальный TH подразделяют на мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный и лобулярный варианты.
Для мезангиопролиферативного ГH характерно расширение мезангия, связанное прежде всего с пролиферацией мезангиальных клеток. Она сопровождается очаговым накоплением мезангиального матрикса, очаговым утолщением и удвоением БМ в участках капиллярной стенки, прилежащих к мезангию. Расширение мезангия в результате гиперплазии мезангиальных клеток и накопления мембраноподобного вещества ведет к расширению осевой части сосудистого пучка, укрупнению сосудистых долек. Диффузная интракапиллярная пролиферация клеток дополняется фибропластическими изменениями: клубочки приобретают лапчатый вид, нередко между капиллярами и капсулой появляются синехии.
Иммуногистохимически в стенках капилляров и мезангии определяют отложения IgG-, IgA-комплемента. Эти отложения комковатые или очагово-линейные. При электронно-микроскопическом исследовании отложения электронно-плотного материала находят в мезангии и под эндотелием; мезангиальные клетки активны, их количество увеличено. Изменения эндотелия и подоцитов не имеют каких-либо характерных черт.
Мезангиопролиферативный гломерулонефрит, клинически проявляющийся возвратной гематурией и характеризующийся отложением IgA в мезангии капилляров клубочков, выделен J. Berger в относительно самостоятельную форму — IgA-нефропатию, которая стала именоваться болезнью Берже. Структура отложений IgA при иммуногистохимическом исследовании может быть гомогенной, иногда нежно-гранулярной или кляксоподобной. Электронно-микроскопически выявляют отложения электронно-плотного материала в мезангии, обычно под БМ, реже внутри мезангиального матрикса, изредка на периферии капиллярных петель, но, как правило, ближе к мезангию. Отмечают увеличение количества мембраноподобного материала в мезангии, гиперплазию мезангиальных клеток.
Помимо этого, многие исследователи выделяют в группе мезангиопролиферативного гломерулонефрита IgM-нефропатию, поскольку при иммуногистохимическом исследовании отложения IgM в мезангии доминируют по сравнению с IgG и С3. Прогноз у больных с этой формой поражения менее благоприятный. Морфологическая картина мезангиопролиферативного гломерулонефрита может развиваться и при ряде вторичных нефропатий, в частности при пурпуре Шенлейна — Геноха.
Мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) ГH — вариант мезангиального, при котором наряду с выраженной пролиферацией мезангиальных клеток наблюдается неравномерное диффузное утолщение стенок капилляров. При ШИК-реакции и серебрении срезов выявляют диффузную двухконтурность базальных мембран капилляров клубочка (рис. 9.3), которая служит важным диагностическим признаком этого варианта ГH. В процесс вовлекаются все клубочки, они увеличены, сосудистый пучок имеет дольчатое строение, просветы капилляров сужены, в них иногда обнаруживают полиморфно-ядерные лейкоциты. Иногда встречаются полулуния, синехии сосудистых долек с капсулой клубочка.
При иммуногистохимическом исследовании в капиллярах клубочка находят отложения IgG и С3, иногда IgM и IgA, фибрин. Может определяться только С3 или другие компоненты комплемента. Иммуноглобулины и комплемент распределены в виде гирлянд или лент по периферии капилляров, иногда имеют вид гранул.
На основании электронно-микроскопического исследования выделено три типа мезангиокапиллярного TH. Первый — МКГН с субэндотелиальными отложениями электронноплотного материала ИК. С отложениями ИК под эндотелием в таких случаях сочетаются гиперплазия и интерпозиция мезангия, обусловливающие феномен двухконтурности БМ капилляров; собственно БМ капилляров клубочка при этом не изменена (рис. 9.4).
Второй тип — МКГН с плотными отложениями, или «болезнь плотных отложений», «болезнь плотных мембран». Отложения электронно-плотного материала обнаруживают внутри резко утолщенной lamina densa БМ капилляров; они занимают всю толщу lamina densa и прослеживаются на всем протяжении базальной мембраны во всех капиллярах. Лишь иногда эти отложения могут прерываться, тогда между ними видны участки нормальной мембраны. Редко встречаются отложения электронно-плотного материала субэпителиально в виде «горбов» и БМ капсулы клубочков и канальцев. Гиперплазия мезангиальных клеток не так выражена, интерпозицию мезангия выявляют непостоянно, но часто развивается пролиферация клеток капсулы клубочка с формированием фиброэпителиальных полулуний. При втором типе МКГН в составе внутримембранных депозитов отсутствуют иммуноглобулины и компоненты комплемента.
Третий тип МКГН напоминает мембранозный ГН тем, что пролиферация мезангиальных клеток невелика и при серебрении срезов в отдельных сегментах встречаются характерные «шипики». Однако электронно-микроскопически обнаруживают участки замещения БМ материалом, не воспринимающим серебро при импрегнации ультратонких срезов.
Клинически все три типа мембранопролиферативного ГН идентичны.
Лобулярный ГН рассматривается как разновидность мезангиокапиллярного. Для него характерно расширение мезангия в центральных отделах сосудистых долек клубочка, что определяет его дольчатый рисунок на светооптическом уровне. Вследствие пролиферации мезангиальных клеток, выраженного увеличения мезангиального матрикса в центре долек происходят смещение капиллярных петель к периферии долек, сдавление и сужение просвета капилляров, что определяет ранний гиалиноз центра сосудистых долек. Иммуногистохимически и электронно-микроскопически в мезангии и под эндотелием капилляров обнаруживают отложения ИК.
При разных вариантах мезангиального ГН обязательны изменения эпителия канальцев — зернистая, гиалиново-капельная или вакуольная дистрофия. При мезангиопролиферативном ГН чаще отмечают субатрофию эпителия канальцев, при мезангиокапиллярном и лобулярном — атрофию самих канальцев; их БМ утолщается и со временем исчезает. Строма корковою и мозгового отделов почек при мезангиальном ГН отечна, имеются очаги склероза; при мезангиопролиферативном и мезангиокапиллярном вариантах склероз стромы более выражен и сопровождается очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрацией. В сосудах — явления плазморрагии. Если заболевание сопровождается гипертонией, то обнаруживают утолщение интимы и признаки склероза стенок сосудов. Если у больных выражена протеинурия или НС, то морфологические изменения канальцев, стромы и сосудов характерны для НС.
Почки при мезангиальном ГН, если судить об их состоянии по удаленному перед трансплантацией органу, обычно плотные, бледные, в корковом слое отмечаются желтые пятна, артерии хорошо контурированы.
Мембранозная нефропатия (MH) — это иммунокомплексное поражение почечных клубочков, вызванное появлением антигена gp330 (иногда карциноэмбриональный антиген) на поверхности ножек подоцитов. В результате депозиты иммунных комплексов формируются in situ за пределами сосудистого русла и воспалительная реакция в почечном клубочке не развивается.
MH описана у больных с инфекционными и паразитарными заболеваниями: врожденным и вторичным сифилисом, филяриатозом, малярией, шистосомозом. Известно возникновение MH под влиянием лекарственных препаратов, содержащих золото и ртуть, а также параметадиона, триметадиона, D-пеницилламина. Во всех клубочках выявляют диффузное утолщение стенок капилляров, просветы которых широко открыты, число клеток не увеличено, однако возможна небольшая пролиферация мезангиальных клеток, а также возможны единичные полиморфно-ядерные лейкоциты, уменьшение числа клеток в клубочке. В клубочках встречаются склероз отдельных капиллярных петель, их единичные синехии с капсулой клубочка.
Основным диагностическим критерием на светооптическом уровне служат «пунктирность» и «шипики» БМ капилляров, которые выявляют при исследовании тонких срезов, импрегнированных серебром по Джонсу — Моури (рис. 9.5). Однако на ранних стадиях заболевания «пунктирность» и «шипики» могут отсутствовать. Для поздних стадий характерны «расщепление» и «удвоение» базальных мембран.
При иммуногистохимическом исследовании в капиллярах клубочков обнаруживают IgG, IgA, IgM, С3 и фибрин. Наиболее характерна фиксация IgG и С3; IgM встречается реже, еще реже — IgA и фибрин. Характерно диффузное гранулярное распределение (рис. 9.6) иммуноглобулинов и комплемента. Помимо гранулярного, иногда обнаруживают линейное распределение иммуноглобулинов, что связано с недостаточной разрешающей способностью оптических приборов либо с массивностью отложений иммуноглобулинов, когда гранулы, сливаясь между собой, дают эффект линейного свечения. Электронно-микроскопическое исследование устраняет сомнения относительно характера структурных нарушений в таких наблюдениях.
Фиксация С3 не так постоянна и интенсивна, как IgG, что объясняют существованием подгрупп IgG, не фиксирующих С3 или фиксирующих другие компоненты системы комплемента.
Изменения, обнаруживаемые при электронно-микроскопическом исследовании в стенках капилляров клубочков, J. Churg и Е. Grishman назвали мембранозной трансформацией.
При этом на субэпителиальной стороне БМ определяют электронно-плотный материал (иммуногистохимически ему соответствуют отложения иммуноглобулинов и комплемента), отдельные скопления которого отделены друг от друга выступами lamina densa в сторону эпителия, в результате чего БМ имеет вид гребня. В последующих работах были выделены стадии развития мембранозной трансформации, прослежена их динамика (рис. 9.7). О первой стадии мембранозной трансформации большинство исследователей говорят тогда, когда светооптически базальная мембрана капилляров не изменена, а электронно-микроскопически на ее эпителиальной стороне выявляют гранулы электронно-плотного материала, хорошо отграниченные от lamina densa БМ тонким слоем lamina rarа externa; пролиферация клеток отсутствует. Изменения очаговые, сегментарные. Во второй стадии мембранозной трансформации светооптически находят утолщение стенок капилляров, при серебрении тонких срезов — «пунктирность» БМ и «шипики», отходящие в сторону эпителия. Электронно-микроскопически на эпителиальной стороне БМ множество отложений электронно-плотного материала в виде гранул, разделенных выростами lamina densa БМ; гранулы электронно-плотного материала диффузно распределены по БМ всех капилляров. Третья стадия мембранозной трансформации светооптически характеризуется выраженным диффузным утолщением и неравномерным окрашиванием стенок капилляров клубочка. При электронно-микроскопическом исследовании отложения электронно-плотного материала окружены веществом БМ, имеют зернистую структуру и меньшую электронную плотность, чем в первой и второй стадиях. В четвертой стадии (поздней) БМ неравномерной толщины, просветы капилляров резко сужены. Электронно-микроскопически в резко утолщенной БМ обнаруживают полости с остатками бывших там ранее отложений электронно-плотного материала. Иммунофлюоресценция в этой стадии, как правило, дает отрицательные результаты.
Первые две стадии мембранозной трансформации выявляют у больных на 1—2-м году болезни; при них возможна ремиссия НС, обусловливаемая регрессом мембранозной трансформации. Третью стадию мембранозной трансформации наблюдают у больных на 3—4-м году болезни, а четвертую — в период от 2 до 10 лет болезни и позднее.
Изменения мембраны гломерулярного фильтра при мембранозном ГН — основная причина высокой протеинурии. Однако она связана и с резорбтивной недостаточностью канальцев и стромы. Морфология этой недостаточности выражается в гиалиново-капельной, гидропической и жировой дистрофии и атрофии эпителия канальцев. Атрофия канальцев развивается по мере прогрессирования заболевания. В интерстиции — явления склероза; здесь же обнаруживают большие клетки со светлой пенистой цитоплазмой. Сосуды в ранние сроки заболевания без особенностей; в более поздних стадиях выявляют изменения, характерные для артериальной гипертонии.
Почки больных, умерших на ранних стадиях болезни, увеличенные, бледные, гладкие. Спустя несколько лет болезни при почечной недостаточности почки нормальной величины или немного уменьшены, их поверхность гладкая или слегка зернистая, на разрезе корковый слой желтый, пятнистый.
Липоидный нефроз. Термин «липоидный нефроз» ввел F. Munk для обозначения состояний, при которых в моче больных и эпителии канальцев обнаруживают липиды. Автор полагал, что изменения в почках связаны с общими нарушениями обмена. F. Volhard и Th. Fahr описывали «липоидную дегенерацию канальцев» как первичное самостоятельное заболевание.
Позднее М. Lohlein и E. Bell связали массивную протеинурию при липоидном нефрозе с повреждением мембран гломерулярных капилляров. E.Bell в классификации 1946 г. обозначил липоидный нефроз термином «мембранозный гломерулонефрит». Это определило место липоидного нефроза в хроническом гломерулонефрите, которое сохраняется до сих пор, несмотря на то что представления о липоидном нефрозе за прошедшие годы существенно изменились.
Долгое время термины «липоидный нефроз», «мембранозный гломерулонефрит», «второй тип нефрита» A. Ellis, «нефротический синдром» считали синонимами. Благодаря работе D. Jones, применившего импрегнацию серебром тонких срезов почечной ткани у больных с НС, «нефротический нефрит» был подразделен на несколько форм: минимальные гломерулярные изменения, мембранозный ГН и лобулярный ГН. Название «липоидный нефроз» оставлено только для выделения своеобразной патологии у детей, проявляющейся нефротическим синдромом и минимальными изменениями в клубочках почек при светооптическом исследовании почечной ткани (рис. 9.8). Термины «липоидный нефроз» и «минимальные изменения» стали использовать как синонимы.
Сущность «минимальных изменений» раскрылась тогда, когда для исследования биоптатов почек был применен электронный микроскоп. Выяснилось, что при липоидном нефрозе изменяются подоциты, у которых сливаются малые отростки на всем протяжении гломерулярных капилляров; БМ остается обычно неизмененной. Эти явления J. Churg назвал «foot processes type». После нескольких лет болезни к минимальным изменениям присоединяются очаговое утолщение БМ капилляров, увеличение мезангиального матрикса или числа мезангиальных клеток. Если заболевание ведет к почечной недостаточности, то в клубочках обнаруживают фокальный сегментарный склероз капилляров. Однако часть таких наблюдений следует, видимо, отнести к фокальному сегментарному гломерулярному гиалинозу.
Иммуногистохимическое исследование биоптатов почек при липоидном нефрозе дает отрицательный результат и помогает дифференцировать липоидный нефроз и другие типы ГН. Однако поставить окончательный диагноз можно только на основании результатов электронно-микроскопического исследования, поскольку под маской минимальных изменений могут скрываться начальные стадии мембранозной нефропатии, ФСГС, мезангиопролиферативного гломерулонефрита, болезнь тонких мембран.
В эпителии проксимальных канальцев в нефротической стадии выявляют двоякопреломляющие липиды и гранулы резорбированного белка. Co временем липиды исчезают из эпителия, появляются признаки атрофии канальцев, однако атрофия никогда не бывает значительной, и в большинстве наблюдений канальцы сохранены. Интерстиций почек отечен, к отеку присоединяется разрастание соединительной ткани, среди которой находят пенистые клетки. При длительном течении болезни интима сосудов утолщается.
Вид почек при липоидном нефрозе без почечной недостаточности (смерть наступает от присоединившейся инфекции) характерен. Они увеличены, очень бледны, их поверхность гладкая, на разрезе ткань набухшая, отечная. В случаях смерти от почечной недостаточности почки немного уменьшены, серого цвета, плотные, их поверхность гладкая, на разрезе желтая пятнистость.
Фокальный сегментарный гломерулярный склероз (гиалиноз) (ФСГС). Результаты исследования повторных биопсий почек у больных липоидным нефрозом, длительного наблюдения за такими больными, их реакция на кортикостероидную терапию позволили выделить особую форму идиопатического нефротического синдрома — фокальный сегментарный гломерулярный гиалиноз. Впервые характерные для него изменения в виде сегментарного склероза юкстамедуллярных клубочков были описаны A. Rich у детей с липоидным нефрозом. Позднее R. Habib и соавт. предложили для этих изменений термин «сегментарный гиалиноз», подчеркнув тем самым значение гиалиновых отложений.
Другие авторы считают необходимым рассматривать ФСГС как самостоятельное поражение в силу того, что они имеют различные гистологические и клинические признаки, прогноз и ответ на терапию. Кроме того, в настоящее время термин ФСГС употребляют как для обозначения идиопатической классической формы, так и для форм сегментарного склероза при других заболеваниях, причиной которых может быть внеклубочковый источник повреждения. К настоящему моменту не существует критериев «первичного» ФСГС, в связи с чем в клинической практике необходимо исключать вторичный ФСГС. ФСГС — единственное состояние, при котором гломерулосклероз начинается исключительно в юкстамедуллярных нефронах. В процесс вовлекаются отдельные клубочки (фокальные изменения); в них склерозируются отдельные сегменты сосудистого пучка (сегментарные изменения), остальные клубочки интактны. В начале заболевания на светооптическом уровне изменения квалифицируют как минимальные.
На ранних стадиях болезни электронно-микроскопическое исследование биоптата почки позволяет выявить характерный вид БМ капилляров клубочка: неровные контуры эндотелиальной поверхности, «обтрепанность» БМ. Наиболее частый признак, в большинстве случаев предшествующий появлению очагов сегментарного гиалиноза, — единичные нежные синехии капилляров с капсулой клубочка. При развернутой морфологической картине в отдельных капиллярах клубочков появляется гиалиновый материал в виде единичных или множественных шаровидных отложений, обычно связанных с капсулой клубочка (рис. 9.9). В гиалиновом материале выявляют липиды, поэтому он имеет «пенистый» вид, а в клубочках — «пенистые» клетки — мезангиальные клетки, содержащие липиды (рис. 9.10). Они появляются и в интерстиции, имея там, естественно, другое происхождение. Появление пенистых клеток означает плохой прогноз. Фокальному сегментарному гиалинозу иногда предшествует увеличение мезангиального матрикса в капиллярах клубочка, но пролиферация клеток отсутствует. При иммуногистохимическом исследовании в капиллярах клубочков находят IgM. Возможно, что отложение IgM вторично и происходит тогда, когда уже сформировались характерные изменения. Однако не исключено значение первичного иммунного механизма в развитии гломерулярных изменений. По мере прогрессирования болезни в процесс вовлекаются клубочки поверхностных отделов коркового вещества. Выявляют склероз сосудистых долек, затем он становится распространенным и постепенно охватывает сосудистые петли всего клубочка (глобальный склероз).
В рамках классического ФСГС выделяют несколько гистологических вариантов: «клеточный» с пролиферацией эндотелия, появлением пенистых клеток и мононуклеарных лейкоцитов; «концевой» со склеротическими изменениями рядом с выходом S1-сегмента проксимального канальца из капсулы; «коллабирующая нефропатия» с сегментарным и фокальным коллапсом капилляров и гиперплазией подоцитов.
В канальцах обнаруживают жировую и белковую дистрофию эпителия, гиалиновые цилиндры в просветах, мелкие очаги кальцификации. Патогномонично образование очагов коллапса и атрофии канальцев, сопровождающееся склерозом стромы. Распространенность изменений канальцев пропорциональна выраженности изменений в клубочках. Обнаружение в биоптате почки нормальных клубочков одновременно с атрофированными канальцами должно настораживать в отношении фокального сегментарного гломерулярного гиалиноза. Внешний вид почек такой же, как при липоидном нефрозе.
Трудность морфологической диагностики этой особой формы идиопатического HC в том, что развитие различных типов TH может завершиться изменениями, близкими к таковым при первичном фокальном сегментарном гломерулярном гиалинозе. Диагностика этой формы зависит от времени первой биопсии и тем успешнее, чем раньше от начала заболевания проведена биопсия почки.
Фибропластический гломерулонефрит. Эволюция большинства форм TH завершается присоединением фибропластического компонента: склероза капиллярных петель клубочка, синехий сосудистых долек с капсулой, фиброэпителиальных и фиброзных полулуний, утолщения и склероза капсулы клубочка. Склероз капиллярных петель клубочка обусловлен прогрессирующим накоплением в мезангии и за его пределами мембраноподобного вещества мезангиального матрикса, синтезируемого мезангиальными клетками, что приводит к сдавливанию, облитерации и коллапсу капилляров. При разрывах стенок капилляров мембраноподобное вещество появляется в полости капсулы. Экстракапиллярная пролиферация клеток и образование полулуний связаны с разрывами стенок капилляров и выходом компонентов плазмы в полость капсулы, возникновением там скоплений фибрина. Появление фиброэпителиальных полулуний усиливает коллапс сосудов клубочка и способствует развитию его гиалиноза. Гиалиноз сосудов клубочка может быть вызван также массивными отложениями иммуноглобулинов. При гиалинозе клубочка его клеточные элементы, как правило, атрофируются и погибают.
В начале фибропластической трансформации клубочков с помошью светооптической микроскопии, электронной микроскопии и иммуногистохимии удается выявить признаки, свойственные исходной форме ГH; со временем фибропластическая трансформация нивелирует эти признаки. Фибропластические изменения в клубочках сопровождаются дистрофией эпителия проксимальных и дистальных отделов канальцев, субатрофией эпителия, атрофией и коллапсом канальцев, на месте которых разрастается соединительная ткань. Характерны склероз интерстиция мозгового слоя почечной ткани, лимфогистиоцитарные инфильтраты в строме, периваскулярный склероз.
В целом фибропластический ГH представляет собой собирательную эволютивную форму; в свою очередь она подразделяется на диффузный и очаговый фибропластический ГH.
При диффузном фибропластическом ГH фибропластической трансформации в той или иной степени подвергаются все клубочки. Когда фибропластические изменения обнаруживают в отдельных сегментах сосудистого пучка части клубочков, а остальные клубочки незначительно изменены или совсем не изменены, можно говорить об очаговом фибропластическом ГH. Диффузный фибропластический ГH завершает развитие предшествующих ему диффузных форм, а очаговый фибробластический ГH — развитие липоидного нефроза, фокального сегментарного гломерулярного гиалиноза (очаговый склерозирующий ГH), очаговые формы мезангиомембранозного и мезангиопролиферативного ГH. Таким образом, очаговый фибропластический ГH рассматривается как гетерогенная группа. Чаще фибропластический ГH бывает морфологическим выражением длительно текущей нефротической или нефротически-гипертонической формы ГH и, как правило, встречается при терминальном нефрите.
