Неалкогольная жировая болезнь желчного пузыря — разновидность холецистоза, характеризующаяся избыточным накоплением жировой ткани в стенке желчного пузыря, ранее именовалась липоматозом. Наблюдается улиц с ожирением. Длительно существовавший взгляд на жировую ткань как нечто аморфное, коренным образом изменился, когда появились данные о том, что в жировой клетке происходят активные процессы, способные влиять на функциональное состояние органа.
Интерес к проблеме резко увеличился в связи с широким распространением в мире ожирения, которое в настоящее время приобрело характер эпидемии. Основным патоморфологическим признаком при ожирении является полиорганная жировая инфильтрация внутренних органов, включая печень, сердце, почки, приводящая к хроническому воспалению и повреждению органа. Так, неалкогольная жировая болезнь печени, манифестирующая жировым гепатозом, у некоторых больных со временем трансформируется в стеатогепатит.
Последние экспериментальные исследования и клинические наблюдения указывают, что при ожирении отмечается также и жировая инфильтрация стенки желчного пузыря, приводящая к холецистостеатозу. Повышенное содержание жира и распространенное воспаление в стенке желчного пузыря приводит к его структурной перестройке и снижению сократительной функции. В поддержку этих данных свидетельствуют недавние эксперименты с эзетимибом (эзетрол) — новым лекарственным средством, ингибирующим всасывание жира в тонкой кишке. При жировой болезни желчного пузыря эзетимиб может уменьшать признаки холецистостеатоза и восстанавливать in vivo сократимость желчного пузыря.
Этот факт имеет важное клиническое значение, так как за прошедшие два десятилетия значительно увеличилось количество холецистэктомий по поводу хронического бескаменного холецистита. Увеличение содержания жира в стенке желчного пузыря, сопровождающееся снижением его концентрационной функции и наличием так называемых пузырных симптомов, лишь частично может объяснить этот феномен. Хотя роль углеводов пищи в формировании жировой болезни желчного пузыря показана достаточно убедительно, другие потенциальные экологические факторы, поддающиеся обратному развитию, остаются неясными. Патогенез и прогноз неалкогольной жировой болезни желчного пузыря, включая стеатохолецистит, а также взаимоотношение неалкогольной жировой болезни желчного пузыря с неалкогольной жировой болезнью печени, включая стеатогепатит и другие компоненты метаболического синдрома, в значительной степени остаются неизвестными. Дискутируется вопрос о целесообразности профилактической холецистэктомии при операциях по поводу ожирения. Можно предполагать, что возникший в последние годы научный интерес к этой проблеме и увеличивающееся количество исследований в этом направлении позволят ответить на многие вопросы.
Ожирение как фактор риска неалкогольной жировой болезни желчного пузыря
Ожирение определяется, когда индекс массы тела (ИMT) более 30 кг/м2. Пo данным ВОЗ. избыточную массу тела имеют до 30% жителей планеты. Эпидемиологические исследования в разных странах мира отмечают отчетливую тенденцию к увеличению числа лиц с повышенным ИМТ. Так, по данным Н.А. Pitt, в США в 1990 г. ИМТ > 30 кг/м2 был только у 10-12% населения. Однако через 5 лет ожирением страдало уже 14-16% американцев, к 2000 г. — 18-20%, а к 2005 г. — почт и 25% населения. Проблема ожирения не ограничивается только США. В странах Европы люди с ожирением составляют 10-40%.
В Африке и Азии число лиц с ожирением увеличивается быстрыми темпами, и так же как и в других странах, оно более характерно для городского, чем сельского населения, что связывают с особенностями питания и уменьшением двигательной активности.
Выборочные исследования, проведенные в России показывают, что около 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела, а 25% страдает ожирением. Нарушение липидного обмена и увеличение массы тела становится проблемой и у детей.
Прежде чем оценивать ожирение как фактор риска неалкогольной жировой болезни желчного пузыря, кратко рассмотрим роль питания в развитии ожирения, современный взгляд на жировую ткать как эндокринный орган, а затем влияние ожирения на формирование патологии органов пищеварения.
Питание и ожирение. Ключевой фактор в эпидемии ожирения — диета с высоким содержанием жиров и углеводов. Исследования показали, что. например, эпидемия ожирения в США и в мире совпала с ростом сети ресторанов быстрого питания, типичная диета которых имеет более чем удвоенное количество калорий по сравнению с необходимой калорийностью (3800 ккал против 1800). Кроме того, диеты фастфуда содержат вдвое больше калорий по углеводам (1900 ккал против 850) и жирам (1500 ккал против 750) со значительным увеличением рафинированных жиров. в то время как количество необходимых для поддержания здоровья незаменимых (эссенциальных) жирных кислот в рационе питания постепенно снижалось. В составе эссенциальных жирных кислот для организма важное значение имеют 5 полиненасыщенных: липолевая, линоленовая, арахидоновая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая. Промышленная переработка жиров, масел и содержащих их пищевых продуктов в значительной мере снизила содержание незаменимых жирных кислот в пищевом рационе. Многие эксперты считают, что приблизительно 80% населения нашей страны потребляет недостаточное количество эссенциальных жирных кислот, ежедневная потребность в которых равна 10-20% общего количества получаемых калорий. Следует также отметить, что современная технология переработки жиров и масел изменяет химический состав жирных кислот в маслах, что затрудняет их усвоение.
Другим фактором, повлиявшим на эпидемиологические показатели ожирения, является увеличение потребления безалкогольных напитков, которое во многих странах мира более чем удвоилось. Эти напитки имеют высокое содержание фруктозы. Интересно, что повышенное потребление сиропа фруктозы, полученного из кукурузы, также совпало по времени с эпидемией ожирения.
Таким образом, глобализация, сопровождаемая развитием сети ресторанов быстрого питания и увеличением потребления безалкогольных напитков с повышенным содержанием фруктозы, частично может объяснить распространение ожирения в мире.
Жировая ткань как эндокринный орган. Исследования последних лет показали, что жировая ткань обладает изменяющимися эндокринными свойствами, способна вырабатывать адинокины - гормоны, регулирующие липидный обмен, а также влияющие на функции других органов и систем. Первым адипокином, обнаруженным в 1994 г., был лептин (табл. 11.8).
Год спустя открыли адинопектин, хотя важность его как «хорошего» фактора установлена лишь в последние годы. В 2000 г. обнаружен резистин, окончательное значение этого «плохого» адинокина еще выясняется. Адипонектин синтезируется зрелыми адипоцитами, лептин — преимущественно белыми адипоцитами. У людей резистин синтезируется в костном мозге. Его название отражает исходное мнение об участии этого пептида в утрате чувствительности к инсулину. Тем не менее сегодня высказывается сомнение в подобных свойствах резистина и подчеркивается изменение его продукции в ходе дифференцировки адиноцитов.
Уровень и адинопектииа, и лептина в сыворотке крови более высок у женщин. чем мужчин, в то время как уровень резистина снижен. Уровень адинопектина не зависит от периодов голодания или приема пищи, а уровень резистина и лептина понижается при голодании и повышается после приема пищи.
Однако с патофизиологической точки зрения наиболее важно влияние адипоцитов на воспалительный процесс. Установлено, что адипонектин оказывает противовоспалительное, тогда как резистин и лептин - провоспалительное действие.
Открыты и другие свойства адипоцитов. Так, адипонектин оказывает прямое влияние на эндотелий сосудов и моноциты через подавление молекул адгезии о сосудистой стенке и создание таким образом препятствия для вторжении моноцитов в ткани. Кроме того, адипонектин уменьшает экспрессию моноцитами провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-сх) и интерлейкина 6 (IL-6), повышает уровень противовоспалительных цитокинов IL-10 и антагониста рецептора TL-1. Напротив, лептин стимулирует молекулы адгезии в сосудах, что способствует проникновению моноцитов и макрофагов в ткани, где макрофаги экспрессируют ФНО-α, IL-6, а моноциты - хемотаксический белок-1 (monocyte chcmotactic protein-1, MCP-1), В свою очередь, ФНО-α подавляется адипонектином, что усиливает провоспалительные процессы.
По данным последних исследований, и адипонектин, и лептин вовлечены в процесс канцерогенеза (табл. 14.9).
Исследования показывают, что у больных раком простаты, молочной железы и толстой кишки понижен уровень адипонектина и повышен уровень лептина.
Механизм участия алипокинов в канцерогенезе связывают с их влиянием на рост клеток и ангиогенез. Другая часть веществ, участвующих в адиностазе, вырабатывается преимущественно в ЖKT (грелин. пептид YY) и в ЦНС (нейронептнд Y. галанин). Имеются доказательства участия в контроле аппетита белков, так или иначе связанных с меланином, — меланинконцентрирующий и меланоцитетимулирующий гормоны. Меланинконцентрирующий гормон секретируется гипофизом; открыт давно благодаря влиянию на окраску чешуи рыб. Введение его в III желудочек головного мозга крыс потенцирует активное пищевое поведение, а при его недостатке у мышей развивается анорексия и уменьшается масса тела.
Ожирение и патология органов пищеварения. Локальное ожирение приводит к стеатозу органа и изменению уровня адипокинов в виде уменьшения адипонектина и повышения лептина. Изменение уровня адипокинов сопровождается повышенной инфильтрацией ткани моноцитами и макрофагами, продуцирующими провоспалительные цитокины, что в конечном итоге отражается на функционировании органа. Комбинация на протяжении длительного времени стеатоза и локального воспаления приводит к фиброзу, a d ряде случаев и к раку. Так, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), в частности неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), со временем приводят: 1) к циррозу и гепатоцеллюлярному раку (ГЦР); 2) увеличивают риск резекции печени; 3) ставят под угрозу результаты трансплантации печени. Точно так же неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (НАЖБНЖ) может привести к неалкогольному стеатопанкреатиту (НАСП). НАЖБПЖ и НАСП могут: 1) вызывать хронический панкреатит и рак поджелудочной железы; 2) усиливать тяжесть острого панкреатита; 3) увеличивать риск оперативного вмешательства на поджелудочной железе. Неалкогольная жировая болезнь желчного пузыря (холецистостеатоз, стеатохолецистит) может увеличивать частоту хронического бескаменного холецистита и холецистэктомий.
Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах мира, демонстрируют высокую распространенность локального ожирения органов пищеварения. Так, в США 15% взрослых страдают неалкогольной жировой болезнью печени. Стеатоз печени отмечают у 50% больных диабетом и пациентов с гиперлипидемией. у 75% пациентов, оперированных на желудке по поводу ожирения.
Установлено, что НАСГ тесно связан со сниженным уровнем адипонектина в сыворотке крови (отношение шансов, О LU = 6.1), повышенным уровнем ФНО-α (0111 = 5,6), увеличенным отношением окружности талии к окружности бедер (OШ = 2,7) и увеличенной инсулинорезистентпостью (OШ = 1,4). Кроме того, но данным Н.А. Pitt, у 30% больных с НАСГ в течение 5-10 лет разовьется цирроз печени, а у 10% из них — гепатоцеллюлярный рак. Следует отметить, что в последние годы распространенность гепатоцеллюлярного рака печени в западных странах заметно увеличилась, несмотря на то что у одной трети из них не находят признаков вирусного гепатита.
Известно, что во всем мире повышается хирургическая активность по поводу различных заболеваний печени. В связи с этим важен тот факт, что, например, в CШA у этих больных в 20% случаев находят стеатоз печени — причину увеличения послеоперационных осложнений (приблизительно 50%) и летальности (более 10%). По данным литературы, примерно 25-35% доноров печени в США и Европе страдают неалкогольной жировой болезнью печени. Как показывают наблюдения, при наличии макростеатоза печени, занимающего более 30%, значительно снижаются функции трансплантата. В связи с этим у потенциальных доноров предлагается определять И MT, проводить KT с определением количества жира или биопсией печени, чтобы оценить степень стеатоза печени. Экспериментальные исследования показали, что назначение IL-6 может защитить донорскую печень от стеатоза.
Другой наиболее изученный орган-мишень при ожирении — поджелудочная железа. В настоящее время уже не вызывает сомнений, что ожирение является фактором риска тяжелого панкреатита. Адипокины (включая лептин и адипонектин) — плеотропные молекулы, синтезированные в адипоцитах, которые служат важными регуляторами воспалительной реакции. Как известно, при ожирении снижается уровень противоспалительного адипокина — адипонектина. Последними экспериментальными исследованиями показано, что при панкреатите снижается экспрессия adipoR1 — рецептора, через который реализуется эффект адипонектина в поджелудочной железе. На модели острого панкреатита, вызванного шестью почасовыми интраперитонеальными инъекциями церулеина (50 мкг/кг), отмечена зависимость между нарушением адипокинового статуса и тяжестью панкреатита, что подтверждалось повышением в ткани поджелудочной железы уровня провоспалительных цитокинов IL-13, IL-6, хемокина MCP-1. У мышей с ожирением по гистологической картине был более тяжелый панкреатит, чем у мышей без ожирения, а ожирение, сопровождающееся гиперлептинемией, вызывало самый тяжелый панкреатит. В то время как уровень адипонектина в сыворотке крови имел обратную зависимость с тяжестью панкреатита. Т.Е. Wade и соавт. предполагают, что низкий уровень адипонектина и развитии патологического процесса имеет более важное значение, чем высокий уровень лептина.
Эти исследования дают серьезные основания предполагать, что НАЖБПЖ может привести к неалкогольному стеатопанкреатиту. По наблюдению в клинике, у больных с ожирением течение панкреатита более тяжелое по сравнению с больными без повышенного ИМТ.
Подобно гепатоцеллюлярному раку, ассоциация между ожирением и раком поджелудочной железы также представляется логичной. Установлено, что процесс накопления мутаций и клональной экспансии, требующиеся для развития аденокарциномы поджелудочной железы, может быть ускорен при хроническом панкреатите. Кроме того, согласно эпидемиологическим исследованиям, больные раком поджелудочной железы чаще употребляют пищу с высоким содержанием насыщенных жирных кислот и дефицитом полиненасыщенных. Экспериментальные данные подтверждают, что дефицит полиненасыщенных жирных кислот и IL-6 способствует росту опухоли.
Аналогично ситуации с хирургическим вмешательством при неалкогольной жировой болезни печени, наличие неалкогольной жировой болезни поджелудочной железы отражается на результатах панкреатической хирургии. Так, Н.А. Pitt сравнил 40 пациентов после панкреатодуоденэктомии без осложнений (контроль) и осложнившейся свищами. Больные были сопоставимы по возрасту, полу, патологии поджелудочной железы и объему хирургического вмешательства. У пациентов с панкреатическим свищем было значительно больше интралобулярного, междолькового жира (рис. 14.53).
Эти данные позволяют предполагать, что «жирная » поджелудочная железа — фактор риска послеоперационного панкреатического свища.
Этиология и патогенез
Ожирение, диабет и гипертриглицеридемия — хорошо установленные факторы риска, способствующие формированию холестериновых желчных конкрементов. Kaк в эксперименте на животных, так и в условиях клиники доказано, что диеты с высоким содержанием насыщенных жирных кислот, холестерина и углеводов связаны с холестериновым холецистолитиазом. В то время как диеты с высоким содержанием рыбьего жира и оливкового масла снижают частоту холестеринового холецистолитиаза.
Кроме того, препараты, уменьшающие всасывание холестерина в тонкой кишке (эзетимиб, урсодеоксихолевая кислота), секвестранты желчных кислот (холестирамин), ингибиторы всасывания желчных кислот (R-146224) и гиполипидемические средства (препараты урсодеоксихолевой кислоты), снижающие уровень холестерина в сыворотке крови и его содержание в тканях, также предотвращают формирование холестериновых желчных камней.
Холестериновый холецистолитиаз — основная причина холецистэктомий. Ведущую роль в холестериновом холецистолитиазе играют заболевания печени, развившиеся самостоятельно или в ситуациях, когда печень является органом-мишенью, чаще вследствие метаболических нарушений в организме, что в конечном итоге приводит к синтезу литогенной желчи, а в качестве разрешающего фактора билиарного литогенеза выступает гипофункция желчного пузыря.
Ожирение, принявшее характер эпидемии, обеспечило устойчивую тенденцию к росту числа больных с холестериновыми желчными камнями, в связи с чем холецистэктомия стала наиболее распространенной операцией на органах пищеварения и в настоящее время занимает 2-е место в мире после аппендэктомии. Только в США ежегодно выполняется более 750 000 холецистэктомий и стоимость оказания помощи этим больным приближается к 10 млрд долларов.
Однако в последние годы появились данные, свидетельствующие о том. что холецистэктомия все чаще стала выполняться по поводу хронического холецистита при отсутствии камней в желчном пузыре, и частота этих операций за последние годы более чем удвоилась. По данным J. Majeski, процент больных, оперированных в связи с хроническим бескаменным холециститом, увеличился до 20 -25. Убедительных объяснений этого феномена не найдено. В связи с тем что заболевание чаще встречается у женщин, отчасти причину объясняли влиянием эстрогенов и прогестерона, снижающих сократительную функцию желчного пузыря. Изучение проблемы ожирения, в частности неалкогольной жировой болезни желчного пузыря, позволило ответить па многие вопросы.
Первые экспериментальные исследования на лептиндефинитных и лептин-резистентных мышах с ожирением показали, что у них увеличен объем желчного пузыря, который не отвечает на введение нейростимуляторов-холецистокинетиков. Последующими исследованиями установлено, что у мышей с врожденным ожирением и у мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жира, в стенке желчного пузыря увеличивается количество липидов.
Изучение сократительной функции желчного пузыря выявило зависимость: наиболее низкая сократительная функция желчного пузыря была у мышей с высоким содержанием липидов в его стейке. При этом «худые» мыши, получавшие пищу с высоким содержанием холестерина, имели наиболее низкую сократительную функцию желчного пузыря. Назначение лептина или эзетимиба восстанавливало сократимость желчного пузыря и уменьшало его сухую массу.
Эти экспериментальные исследования позволили дать ответ на целый ряд важных вопросов: 1) рацион с высоким содержанием холестерина повышает уровень липидов в стенке желчного пузыря у мышей, страдающих ожирением; 2) рацион с высоким содержанием холестерина повышает уровень липидов и соотношение холестерин/фосфолипиды в стенке желчного пузыря у «худых» мышей: 3) но у мышей, страдающих ожирением, содержание жирных кислот, фосфолипидов и холестерина в стенке желчного пузыря ниже по сравнению с «худыми» мышами.
Результаты экспериментальных исследований на животных дали возможность сделать принципиальное заключение: лептиндефицитное ожирение и/или рацион с высоким содержанием жира вызывают неалкогольную жировую болезнь желчного пузыря со снижением его сократительной функции.
Последующие исследования в клинике подтвердили эту гипотезу. Н.Н. Al-Azzawi и соавт. изучили 16 желчных пузырей с хроническим бескаменным холециститом, удаленных о связи с типичными жалобами билиарного характера, фракция выброса которых в среднем была 15%. Группу сравнения составили 16 больных с хроническим калькулезным холециститом, а контрольную — 16 человек с неизмененным желчным пузырем, удаленным в связи с трансплантацией печени. Группы были подобраны по полу, ИМТ и характеру метаболического синдрома (сахарный диабет, гипертония и др.). Исследования показали, что стенка желчного пузыря была значительно (р < 0,03) толще при калькулезном холецистите по сравнению с бескаменным холециститом и с таковой в контрольной группе (3 ± 0,4 мм против 1.9 ± 0,2 и 1,8 ± 0,2 мм соответственно). Содержание жира в стенке желчного пузыря по сравнению с контролем было значительно выше в группе с бескаменным холециститом (25 ± 7% против б ± 3%, р < 0,02) и в группе с калькулезным холециститом (29 ± 6% против 6 ± 3%, р < 0,01).
Ранее проведенные исследования показали, что увеличение холестерина в клеточных мембранах и повышенное соотношение холестерин/фосфолипиды влияют на различные типы клеток, включая гладкомышечные, изменяя текучесть мембран. Еще в 1996 г. P. Yu и соавт. сообщили, что у животных, получавших холестериновую диету, увеличилось содержание холестерина в стенке желчного пузыря и уменьшилось содержание фосфолипидов, что сопровождалось повышением соотношения холестерин/фосфолипиды. Позднее, Q. Clien и соавт. показали, что в гладкомышечных клетках человеческого желчного пузыря с холестериновыми камнями увеличено содержание холестерина и повышено отношение холестерин/фосфолипиды в стенке желчного пузыря по сравнению с таковыми у пациентов с пигментными камнями в желчном пузыре. Они также отметили уменьшение текучести мембран при холестериновом холецистолитиазе и снижение сокращения мышечных клеток желчного пузыря при увеличении отношения холестерин/фосфолипиды. Кроме того, введение различных медиаторов, таких как инозитол-1,4,5-трифосфат (одна из основных составляющих лецитина, индуцирующего высвобождение Ca2+ из внутриклеточных депо), диацилглицерола (облегчает транслокацию протеинкиназы С из цитозоля в плазматическую мембрану) или кальмидулина сопровождалось нормализацией сократимости мышечной клетки. Эти результаты дали основание предполагать, что выявленные изменения связаны с процессами. происходящими в мембранах клеток.
Кроме липидов в патогенезе ожирения важная роль принадлежит избыточному потреблению углеводов. Известно влияние избыточного содержания углеводов в пище на формирование желчных камней. Однако до недавнего времени отсутствовали сведения, касающиеся влияния избыточного содержания углеводов в пище на количество жира в стенке желчного пузыря, уровень цитокинов и роли диеты с высоким содержанием углеводов в развитии стеатохолецистита. В 2008 г. A. Mathur и соавт. в эксперименте на двух линиях мышей («худых» линии C57BL/6J — контроль и страдающих врожденным ожирением — «жирных» ) изучили в стейке желчного пузыря общее содержание жира, триглицеридов, холестерина, отношение холестерин/фосфолипиды, свободных жирных кислот, IL-6, ФНО-α. IL-1β и холестерина в сыворотке крови после 4 нед. кормления 45 и 75% углеводной диетой. Исследования показали, что у страдающих ожирением мышей на углеводной диете в стенке желчного пузыря был максимальный уровень триглицеридов, общего холестерина в сыворотке крови, отношения холестерин/фосфолипиды, ФНО-α, IL-1β.
У страдающих ожирением мышей в ткани желчного пузыря также был более высоким уровень свободных жирных кислот по сравнению с «худыми» мышами. Однако свободные жирные кислоты не были увеличены на 75% углеводной диете, уровень IL-6 в желчном пузыре также соответствовал этим изменениям. He было также никаких различий в уровне фосфолипидов в желчном пузыре у всех четырех групп.
Способность жировой ткани через макрофагальную реакцию влиять на выработку различных провоспалительных цитокинов была известна и ранее. Однако эти исследования не только блестяще подтвердили роль ожирения в формировании холецистостеатоза, сопровождающегося снижением сократительной функции желчного пузыря, по и впервые показали, что в стенке желчного пузыря содержатся и провоспалительные цитокины — ФНО-α, IL-1β и 1L-6.
В настоящее время накоплено достаточно фактов, свидетельствующих о роли этих цитокинов в формировании различной патологии, в том числе и их участии в патогенезе пеалкогольной жировой болезни желчного пузыря.
Так, Т. Hirata и соавт. показали, что секреция ФНО-α увеличивается по мере роста жировой клетки, а повышенный синтез триглицеридов в адиноцитах связан с увеличенной экспрессией ФНО-α. Кроме того, установлено, что ингибиция синтеза триглицеридов снижает увеличенную экспрессию ФНО-α. В исследовании A. Mathur и соавт. подобный параллелизм с уровнем триглицеридов и экспрессией ФПО-α был установлен и в стенке желчного пузыря. Важны и факты, указывающие, что ФНО-а снижает сократимость гладких мышц, нарушает абсорбцию и секрецию слизистой оболочкой желчного пузыря. Установлено, что ФНО-α увеличивает секрецию муцина, являющегося пронуклеирующим фактором. При этом гиперсекреция муцина развивается еще до формирования желчных камней.
Имеются сообщения о корреляции уровня IL-6 и свободных жирных кислот в сыворотке крови у лиц, страдающих ожирением. При этом среди свободных жирных кислот только пальмитиновая и миристиновая кислоты коррелировали с уровнем IL-6. Эти данные подтверждены и экспериментальными исследованиями, которые также показали, что индукция секреции IL-6 в адипоцитах связана с пальмитатом. В работе A. Matlmr и соавт. уровни пальмитиновой и миристиновой кислот коррелировали с таковым TL-6 у мышей, страдающих ожирением. Однако это касалось только мышей, получавших 45% углеводную диету. Последствия повышенного уровня IL-6 связывают с усилением инсулинорезистентности. нарушением нерекисного окисления липидов и дисфункцией гладких мышц. Z.L. Xiao и соавт. связывают воспаление в стенке желчного пузыря с оксидантным стрессом, который мог быть обусловлен lL-6-индуцировапным перекисным окислением липидов. Оксидантный стресс, в свою очередь, сопровождается повреждением мембранных рецепторов к холецистокинину, что приводит к снижению сократительной функции желчного пузыря.
Значение гиперхолестеринемии подробно изучено в литературе, касающейся проблем атеросклероза. Известно, что это заболевание сопровождается местной воспалительной реакцией. Lin и соавт. показали, что при воздействии холестерина на гладкомышечные клетки аорты человека происходит дозозависимое увеличение секреции IL-1β.
В исследовании A. Mathur и соавт. содержание и холестерина, и IL-1β было максимально увеличено в желчном пузыре у мышей, страдающих ожирением и получавших 75% углеводную диету. Интересно, что страдающие ожирением мыши и на 45% углеводной диете также имели повышенный уровень IL-1β по сравнению с «худыми» мышами, несмотря па повышение у них содержания холестерина в ткани (см. рис. 14.55). Это требует некоторых комментариев. Ожирение, как известно, связано с макрофагальной инфильтрацией жировой ткани. В связи с этим повышенный уровень 1L-6 у мышей, страдающих ожирением, можно объяснить наличием макрофагальной инфильтрации, которая влияет на экспрессию IL-1β.
Установлено, что IL-1β дополняет эффекты IL-6, направленные на снижение сократимости гладких мышц, а также влияет на абсорбцию слизистой оболочкой желчного пузыря. R.V. Rege и другие показали, что цитокины семейства IL-1 могут изменять и абсорбцию, и секрецию слизистой оболочкой желчного пузыря. Это имеет важное значение в билиарном литогенезе, так как поддержание pH и нормальной концентрации основных компонентов желчи являются факторами, препятствующими формированию желчных камней. В связи с этим IL-1β, изменяя процессы абсорбции, может потенцировать и образование желчных конкрементов. Как было показано выше, жировые отложения в стенке желчного пузыря сопровождаются снижением его сократительной функции, что является дополнительным фактором камнеобразования. Однако исследования пока не дают ответа па вопрос: депонированный жир причина или следствие моторной дисфункции желчного пузыря? В клинике также не накоплено достаточно фактов, свидетельствующих о стеатохолецистите без желчных камней, воспалительные изменения в слизистой оболочке желчного пузыря присутствуют лишь при калькулезном стеатохолециетите (рис. 14.54). Необходимо большее количество исследований для ответа на эти вопросы.
Предполагается, что подобно гепатоцеллтолярному раку и раку поджелудочной железы имеется ассоциация между ожирением и раком желчного пузыря. Это обосновывается тем. что ожирение как самостоятельно, так и в сочетании с диабетом и калькулезным холециститом — известные факторы риска рака желчного пузыря. Кроме того, популяционные исследования показывают, что рак желчного пузыря значительно больше распространен среди индейцев племени Пима (США), жителей Чили и северной Индии, население этих регионов употребляет высококалорийную пищу и склонно к ожирению.
Таким образом, висцеральный жир, как теперь доказано, является эндокринным органом, в котором синтезируются различные адипокины Комбинация высокого уровня лептина и низкого уровня адипонектина связана с метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью, а стеатоз в органах-мишенях и провоспалительные цитокины способны вызывать дисфункцию органа. В свою очередь, хроническое воспаление приводит к фиброзу и в конечном счете к раку. Эта последовательность событий наиболее четко прослежена в печени: НАЖБП → НАСГ → цирроз ГДР. Подобный процесс, вероятно, прослеживается и в поджелудочной железе: НАЖБПЖ → НАСП → хронический панкреатит → рак поджелудочной железы. Аналогичная цепочка патологических процессов вполне логично прослеживается и в желчном пузыре: НАЖБЖП (холецистостеатоз) → стеатохолецистит → желчные конкременты → рак желчного пузыря.
С учетом тесной анатомо-функциональной взаимосвязи печени и желчного пузыря логично предположить, что при ожирении эти органы поражаются либо одновременно, либо заболевание печени предшествует патологии в желчном пузыре. Однако подобные исследования отсутствуют.
Клиническая картина
Клиническая картина неалкогольной жировой болезни желчного пузыря подробно еще не изучена. Вместе с тем известно, что течение заболевания может сопровождаться болевым синдромом. Механизм возникновения боли, как правило, тупой или распирающего характера, при НАЖБЖП может быть связан с отложением жира в стенке желчного пузыря, повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, приводящих к снижению его сократительной функции с последующим формированием стеатохолецистита (рис. 14.55).
Заболевание при длительном течении часто осложняется холецистолитиазом, обусловливающим соответствующую клиническую картину и холецистэктомию.
Диагностика
Основным методом диагностики неалкогольной жировой болезни желчного пузыря является УЗИ, при котором визуализируется диффузное утолщение стенки (рис. 14.56). Несмотря на имеющуюся в ряде случаев полную атрофию слизистой оболочки утолщение стенки пузыря достигает значительных размеров, а течение хронического воспаления может сопровождаться отложением солей кальция (рис. 14.57).