Изучение возможной взаимосвязи между желчнокаменной болезнью и злокачественными поражениями кишечника было предметом пристального внимания исследователей на протяжении многих лет. Исследования в различных популяциях не позволили подтвердить роль ЖКБ в увеличении риска злокачественных новообразований, за исключением непосредственно рака желчного пузыря и желчных путей. В отдельных сообщениях указывается о слабой связи между предшествующей желчнокаменной болезнью, холецистэктомией и частотой развития рака проксимального отдела толстой кишки.
Значительно больше работ посвящено изучению связи холецистэктомии и колоректального рака. Предполагалось, что после холецистэктомии постоянно изливающиеся в просвет кишки конъюгированные первичные желчные кислоты в большей степени подвергаются воздействию анаэробной кишечной микрофлоры в связи с часто сопутствующим синдромом избыточного бактериального роста, что может приводить к увеличению образования канцерогенов. Так, в двух метаанализах сообщено об увеличенном риске колоректального рака улиц, перенесших холецистэктомию. Оба исследования показали, что риск колоректального рака более высок в правом отделе толстой кишки, а также у женщин.
Более поздними эпидемиологическими исследованиями установлена зависимость между холецистэктомией и частотой рака кишечника. Согласно исследованиям, проведенным в Швеции с помощью регистра стационарных больных, в течение 33 лет (с 1965 по 1997 гг.) наблюдали 278 460 пациентов, перенесших холецистэктомию до последующего развития рака. С помощью стандартизованного коэффициента заболеваемости (standartizet incidence ratio, SIR) оценивали относительный риск рака кишечника. Установлено, что пациенты, перенесшие холецистэктомию, имели повышенный риск проксимальной аденокарциномы, который постепенно снижался с увеличением расстояния от общего желчного протока. Риск был достоверно увеличен для аденокарциномы (SIR = 1,77; 95% ДИ: 1.37-2,24), карциноидов тонкой кишки (SIR = 1,71: 95% ДИ: 1,39-2,08) и рака в правом отделе толстой кишки (SIR = 1,16; 95% ДИ; 1,08-1,24). He было найдено какой-либо связи с более дистальным раком кишечника. Показатель был более выражен, когда в анализ включили хирургические вмешательства на желчных путях. Риск оставался повышенным вплоть до 33 лет после холецистэктомии. Каких-либо различий по полу не было.
По нашим данным, среди 1382 больных ЖКБ, находившихся на обследовании в отделении патологии желчных путей Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, рак толстой кишки был в 10 случаях (0,72%), Среди 34 пациентов с раком толстой кишки 50% случаев составили пациенты с различными стадиями ЖКБ (35% с холецистолитиазом и 15% с гиперэхогенной взвесью в желчном пузыре), 35% — хроническим холециститом, 10% — с различными формами холестероза желчного пузыря и только у 5% патологии в желчном пузыре выявлено не было.
П.П. Крылов и соавт. наблюдали 120 больных колоректальным раком (КРР), из них у 3(5 (30%) диагностирован холелитиаз. Примечателен тот факт, что у больных KPP I-II стадии холелитиаз не обнаружен, в то время как при раке III стадии в 20%, a IV стадии - в 50% случаев. Эти данные позволяют предполагать, что основной причиной образования желчных камней у больных раком толстой кишки является нарушение ЭГЦ желчных кислот. Вероятно, в начальных стадиях рака толстой кишки нарушение ЭГЦ желчных кислот еще не столь выражено, а короткий срок болезни недостаточен для формирования желчных камней.
Однако в двух итальянских исследованиях, включающих 3533 случая колоректального рака и 7062 больных, составивших контрольную группу, не установлено взаимосвязи холецистэктомии с риском KPP.
В последние годы предпринимаются попытки найти взаимосвязь между холецистэктомией и аденомой толстой кишки. Предполагается, что холецистэктомия может ускорить трансформацию аденоматозных полипов в рак. Высказывается мнение, что холецистэктомия также провоцирует развитие аденом, тем самым увеличивая риск КРР.
А.А. Siddiqui и соавт. изучили влияние холецистэктомии на течение аденоматозных полипов толстой кишки. Для этого провели ретроспективный анализ течения аденоматозных полипов толстой кишки у 1234 пациентов (127 случаев после холецистэктомии и 1107 — контрольная группа), Средний возраст больных составил 64,1 ± 1,9 года. У пациентов, в анамнезе которых была холецистэктомия, на 51% чаще развивались аденоматозные полипы. Отмечена тенденция и к увеличению числа больных с аденоматозными полипами в зависимости от сроков выполнения холецистэктомии (8,99 года против 9,69 р = 0,056). В то время как по другим данным подобной зависимости установить не удалось.
Эти клинические наблюдения па протяжении многих лет пытались подтвердить данными гистологических исследований и объяснить механизм развития неопластических процессов. Изучение биоптатов слизистой оболочки толстой кишки у больных ЖКБ и с удаленным желчным пузырем показало наличие признаков атрофии слизистой оболочки толстой кишки в виде уменьшения ее толщины и глубины крипт, дистрофических изменений в колоноцитах и нарушение пролиферации эпителия. По данным Н.М. Хомерики, толщина слизистой оболочки толстой кишки при ЖКБ с сохраненным желчным пузырем в среднем составила 434,19 ± 17,8 мкм, в то время как после холецистэктомии она равнялась 377,22 ± 16,9 мкм, а глубина крипт 357,99 ± 16,1 и 299,9 ± 14,04 мкм соответственно. После холецистэктомии повышается пролиферативная активность эпителия толстой кишки (рис. 12.24), а при электронной микроскопии выявляются признаки выраженной вакуольной дистрофии и наличие многочисленных апонтозных телец в колоноцитах (рис. 12.25).
Предполагается, что усиление пролиферативной активности эпителия толстой кишки обусловлено токсическим влиянием желчных кислот на эпителиальные клетки толстой кишки, в результате чего происходит увеличение проницаемости слизистой оболочки и усиление десквамации клеток эпителия. Экспериментальными исследованиями установлено повышение концентрации желчных кислот в слизистой оболочке толстой кишки при карциноме, вызванной азоксиметаном у крыс. Кроме того, в японском исследовании еще в 1979 г. была определена прямая зависимость между концентрацией желчных кислот в кале и развитием колоректальных карцином.
Эти данные дали серьезное основание предполагать, что активация пролиферативных процессов под влиянием желчных кислот может составлять основу канцерогенеза после холецистэктомии. В связи с эт им на изучение пролиферативной активности доброкачественных и злокачественных эпителиальных опухолей толстой кишки возлагались большие надежды как на объективный маркер, способный отражать особенности течения опухолевой патологии или возможность развития рака. Несмотря на то что индекс пролиферативной активности слизистой оболочки толстой кишки как в норме, так и при патологии колеблется в достаточно широком диапазоне, считается, что при нормальной слизистой оболочке он варьируют в пределах 14 -26%, аденомах — 25-34%, аденокарциномах — 38-78%. Большинство исследователей сходятся во мнении о нарастании пролиферативной активности эпителия толстой кишки в ряду: нормальная слизистая → аденома → аденокарцинома.
Значит, наличие повышенной скорости пролиферации толстокишечного эпителия, обусловленной влиянием желчных кислот, может играть важную роль в понимании процессов канцерогенеза в толстой кишке после холецистэктомии. В этом плане особый интерес представляет исследование М.В. Галицкого и соавт., которые отметили статистически достоверное увеличение экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в эпителии неизмененной слизистой оболочки толстой кишки у больных, перенесших холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни (табл. 12.11).
При этом обнаружено изменение расположения зоны пролиферации в криптах. Так, в участках макроскопически не измененной слизистой оболочки у больных с сохраненной функцией желчного пузыря пролиферирующие клетки располагались преимущественно ближе к базальным отделам, в то время как у больных после холецистэктомии зона пролиферации смещалась в направлении просвета кишки и даже располагалась рядом с поверхностным эпителием (рис. 12.26).
Параллельно авторы отметили увеличение индекса включения метки Ki-67 в аденомах и аденокарциномах толстой кишки. Однако в отличие от других исследователей. в группе больных с сохраненной функцией желчного пузыря им не удалось обнаружить достоверных различий между индексами включения метки Ki-67 в аденомах и аденокарциномах, а в группе больных, перенесших холецистэктомию, эти различия имелись.
Авторы показали, что маркер апоптоза р53 в эпителии неизмененной слизистой оболочки толстом кишки у больных после холецистэктомии экспрессируется с такой же частотой, как и у больных с сохраненным желчным пузырем (табл. 12.12).
В группе больных с сохраненным желчным пузырем частота апоптоза в ткани аденом практически не изменялась, однако к ткани аденокарцином апоптоза не было на в одном случае. У больных после холецистэктомии частота апоптоза в ткани аденом существенно увеличивалась, и даже в ткани аденокарцином апоптоз был в 30,8% случаев (рис. 12.27).
Эти результаты имеют важное клиническое значение, так как показали, что у больных с сохраненным желчным пузырем при развитии неопластического процесса в слизистой оболочке толстой кишки на фоне усиления пролиферативной активности эпителиальных клеток не наблюдается усиления апоптоза, а злокачественный процесс сопровождается полным подавлением апоптозной активности клеток. В то время как у больных с удаленным желчным пузырем при развитии неопластического процесса в слизистой оболочке толстой кишки усиление пролиферативной активности эпителиальных клеток сопровождается усилением апоптоза в клетках доброкачественных опухолей и сохранением апоптозной активности в клетках аденокарцином.
Эти результаты требуют пояснения. Как известно, экспрессия маркера апоптоза р53 в ткани злокачественной опухоли является благоприятным прогностическим признаком. Сохранение механизма апоптоза в новообразованиях толстой кишки у больных, перенесших холецистэктомию, компенсирует более выраженное усиление пролиферативной активности и позволяет рассчитывать на сравнительно благоприятное течение заболевания и лучший прогноз.
Иммуноморфологические исследования и компьютерная плоидометрия также подтверждают нарушение процессов пролиферации и апоптоза в слизистой оболочке толстой кишки у больных после холецистэктомии. Средние показатели плоидности ядер эпителиоцитов в разных отделах толстой кишки варьируют от 2,0 ± 0,06 с в слепой кишке до 3,9 ± 0.9 с в поперечно-ободочной кишке.
Следует отметить, что указанные выше результаты исследования не всегда совпадают с данными других авторов, не подтверждающих роли желчнокаменной болезни и холецистэктомии в формировании неопластических образований в толстой кишке. Еще в 1987 г. Е.Е. Deschner и соавт. показали, что длительная (до 9-11 мес.) терапия препаратами желчных кислот у больных желчнокаменной болезнью не сопровождается изменением пролиферативной активности клеток эпителия толстой кишки, однако более поздние исследования отметили роль желчных кислот в регуляции выживания клеток.
Таким образом, нарушение баланса между токсичными и нетоксичными желчными кислотами, особенно при активации «рецепторов смерти» на поверхности клетки, способствует повреждению клетки.
Интерес представляют данные, свидетельствующие о влиянии солей желчных кислот на различные популяции клеток, в том числе и на раковые клетки ободочной кишки. Оказалось, что раковые клетки, которые, как известно, являются апоптозостойкими, показали выраженный апоптозный эффект на деоксихолевую кислоту в концентрации 100-500 мМ. В то время как даже в концентрации 1000 мМ деоксихолевая кислота не вызывала апоптозного эффекта в отношении эпителия толстой кишки.
Таким образом, данные эпидемиологических исследований, динамического клинического наблюдения, морфологических исследований свидетельствуют о разбалансировке процессов пролиферации и дифференцировки колоноцитов, являющихся важным звеном в развитии новообразований толстой кишки. Несмотря на противоречивые результаты исследований имеется много свидетельств, указывающих на возможность желчных кислот влиять на процессы пролиферации и апоптоза и тем самым принимать участие в развитии неопластических процессов в толстой кишке. Мы полагаем, что подобные результаты нельзя игнорировать и считаем возможным включить ЖКБ в группу заболеваний, повышающих риск злокачественных поражений кишечника. В связи с этим больным ЖКБ показано более тщательное обследование кишечника в целях исключения злокачественного поражения. Особую актуальность эта проблема приобрела в связи с широким внедрением в клиническую практику лапароскопической холецистэктомии. Недостаточное обследование больных перед операцией приводит к увеличению случаев недиагностированного рака толстой кишки. Несмотря на то что стандарты ведения больных после холецистэктомии не разработаны, следует соблюдать онкологическую настороженность при наблюдении за больными и в отдаленный период. Можно полагать, что обобщение результатов гигантского количества холецистэктомий, производимых в мире, позволит в ближайшее время накопить необходимый опыт и дать четкие рекомендации по снижению риска развития неопластических процессов в кишечнике.
